前作をしのぐ高い自由度がミッションの戦略性を高め、大幅にレベルアップしたグラフィックがさらにゲームを盛り上げる。
プレイヤーはドミンゴ・ディング・シャベスとして国際反テロリズム組織のエリートたちを率います。その組織のコードネームが「レインボー」です。
前作「プリンス・オブ・ペルシャ～時間の砂～」から数年後・・・「時間の砂」の入った砂時計を解き放った王子は、時間の番人ダハカに追われる身となっていた。
「サードエシュロン」と呼ばれる秘密部隊はアメリカ国家安全保障局（NSA）の最新鋭の監視技術や戦闘技術を駆使して、敵のデータを盗み出す。その存在を公にされていないサードエシュロンには、スプリンターセルと呼ばれるチームがある。スプリンターセルは、リモートチームの援護を受けながら単独で建物内に侵入する特殊部隊である。
バンダーバル率いるテロ組織「GLF」。自由自在の破壊をもくろむ彼らが目をつけたのは、アフリカのナノテク研究企業LNRアンダーセンが秘密裏に開発した、コードネーム「レギオン」という化学兵器だった･･･。
１９４４年６月５日。時は歴史を変えたあの「ノルマンディ上陸作戦」の前日。米軍第101空挺師団の分隊長マット・ベイカーが、隊員と共に8日間の命がけの攻防戦を繰り広げる。
今回のターゲットはインドネシア東ティモールでゲリラ活動を指揮するスハディ・サドノ。目的を達成するためには手段を選ばない彼らは、世界を天然痘の恐怖へ陥れようと企む。
